a)    Étude globale BuPGPK

Personnalisation des régimes de conditionnement myéloablatifs à base de busulfan avant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez l’enfant

Introduction :

Le busulfan (Bu) est un médicament de chimiothérapie qui, en combinaison avec d’autres médicaments anticancéreux, est administré préalablement à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) chez l’enfant. Le Bu fait ainsi partie de ce que l’on appelle le régime de conditionnement myéloablatif, c’est-à-dire du traitement administré au patient en préparation à la greffe, et qui consiste à détruire la moelle malade. Cette dernière est ensuite remplacée par une moelle saine lors de la HSCT. Le Bu présente une fenêtre thérapeutique étroite, c’est-à-dire que la différence entre sa dose efficace et sa dose toxique est faible. Il est donc nécessaire, une fois administré, de mettre en place une surveillance thérapeutique de ce médicament afin d’ajuster sa concentration pour obtenir une réponse thérapeutique optimale, c’est-à-dire éviter une rechute de la maladie ou le rejet du greffon à des concentrations trop faibles ou des effets toxiques à des concentrations trop élevées.

On suppose que les différences dans les profils génétiques hérités d’un patient au niveau des protéines (encore appelées enzymes) du métabolisme des médicaments et les protéines de réparation de l’ADN sont l’un des facteurs qui pourraient affecter l’efficacité du Bu. En effet, les protéines impliquées dans l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du Bu jouent un rôle important dans la détermination de sa pharmacocinétique. Une simple modification fonctionnelle d’une de ces protéines peut donc être à l’origine de la variabilité interindividuelle des taux plasmatiques de Bu observée. Dans le but d’identifier de nouveaux gènes candidats liés à la toxicité du Bu, la génomique et transcriptomique, jusqu’alors appliquées en recherche in vitro et à la clinique, pourraient être appliquées à la pharmacogénomique du Bu. En parallèle, l’analyse in silico de l’expression génique des protéines impliquées dans des processus de signalisation fonctionnels spécifiques, induite par le Bu, permettrait également d’identifier des gènes cibles. Par ailleurs, les variants génétiques fonctionnels de ces gènes identifiés pourraient servir de marqueurs pour prédire la réponse au Bu de manière personnalisée afin d’obtenir un bénéfice thérapeutique.

Méthodes et résultats :

Cette étude consiste en la collecte d’informations cliniques, pharmacocinétiques et génétiques d’enfants ayant subi une transplantation de cellules souches, suite à un régime de conditionnement incluant le Bu. Il s’agit d’identifier de nouveaux gènes candidats par analyse transcriptomique, de séquencer l’exome/génome entier, et de réaliser des analyses in vitro pour étudier plus précisément la fonctionnalité des variants de ces nouveaux gènes candidats.

Des analyses du transcriptome et de la cytotoxicité du Bu sont actuellement en cours afin d’identifier de nouveaux gènes candidats. Une approche multi-omique similaire est également utilisée pour l’évaluation de la cytoxicité d’autres chimiothérapies, telles que le tréosulfan, utilisées dans le cadre de l’étude BuPGPK.