b)    Etude Forum

ALL SCTped FORUM 2012 – Transplantation allogénique de cellules souches chez les enfants et les adolescents atteints de leucémie lymphoblastique aiguë

L’étude ALL SCTped FORUM 1.0 est une étude multinationale réalisée chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aigue (LLA) pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est nécessaire. Le but de l’étude principale est de comparer l’efficacité thérapeutique d’un traitement préparatoire à la greffe à base de chimiothérapie à celui comportant une irradiation corporelle totale chez les enfants de plus de 4 ans. Ces traitements précédant la greffe sont souvent intenses et présentent d’importants risques de toxicité aussi bien à court qu’à long terme qui peuvent conduire au décès du patient. Une bonne gestion de l’exposition médicamenteuse au cours du traitement est primordiale afin de limiter aussi bien les risques de rechute de la leucémie, après la greffe, que les effets secondaires du traitement.

Différentes méthodes, telles que le suivi thérapeutique, sont disponibles pour contrôler l’exposition médicamenteuse en cours de traitement. Mais une importante variabilité inter-individuelle dans le métabolisme des substances ainsi que de la susceptibilité aux toxicités rend difficile le dosage optimal du traitement pour chaque patient. Une partie de cette variabilité inter-individuelle résulte des différences entre individus encodées dans leur génome. Dans le cadre de l’étude FORUM, notre plateforme de recherche étudie la variabilité inter-individuelle entre les enfants de la pharmacocinétique des médicaments, c’est-à-dire les différences de métabolisme et d’élimination des médicaments du corps humain ainsi que la contribution des facteurs génétiques (pharmacogénétique) à ces différences.

Notre projet vise, d’une part, à développer et tester des modèles mathématiques afin de prédire l’exposition médicamenteuse de chaque patient en fonction de ses caractéristiques propres. Il consiste, d’autre part, à étudier la contribution de différents variants génétiques à la transformation, l’action ou l’élimination des médicaments administrés durant le conditionnement.

Le busulfan fait partie des principaux composés chimiothérapeutiques utilisés dans l’étude et couramment administrés en préparation des greffes de cellules souches hématopoïétiques. L’exposition des patients au busulfan, c’est-à-dire les taux cumulés de ce médicament dans la circulation sanguine, est corrélée aux résultats de la greffe. Ainsi, une exposition insuffisante au busulfan peut entraîner des rejets de greffe ou des rechutes de la maladie, alors qu’une exposition trop importante peut provoquer des toxicités potentiellement graves. Les doses usuelles de busulfan administrées aux patients résultent en des variabilités d’exposition considérables et imprévisibles, rendant nécessaire l’adaptation posologique selon un suivi thérapeutique pharmacocinétique étroit. Le but de ce suivi est de garantir que l’exposition soit dans une fenêtre thérapeutique cible qui minimise les risques d’inefficacité et de toxicité du traitement. Un des objectifs de notre projet FORUM est de définir cette cible thérapeutique chez les patients pédiatriques atteins de LLA. Grâce à des modèles mathématiques intégrant les données cliniques, pharmacocinétiques et génétiques récoltées dans l’étude FORUM, nous allons proposer des cibles d’exposition qui optimiseraient le traitement au busulfan pour les futurs patients.

Pour l’aspect génétique, nous allons dans un premier temps vérifier l’impact des variants génétiques connus, c’est-à-dire déjà rapportés dans la littérature ou en cours de publication par notre laboratoire tel que l’implication des variants génétiques de la GST chez les patients recevant du busulfan. D’autre part, nous allons tenter d’identifier de nouveaux marqueurs génétiques contribuant à la variabilité interindividuelle des réponses aux traitements en utilisant les résultats de nos recherches expérimentales sur des lignées cellulaires cultivées au laboratoire. Nous allons tester le potentiel de chaque variant génétique candidat à servir de biomarqueur pour la variabilité pharmacocinétique et des résultats de la thérapie.

Nous procédons actuellement au regroupement et séquençage du matériel génétique récolté au cours de l’étude ainsi qu’à la constitution d’une base de données pour organiser toutes les informations cliniques et génétiques à disposition. Nous avons déjà ajouté plus de 500 échantillons à notre biobanque et avons obtenu le génome complet de plus de 80% des participants de l’étude. La majorité des analyses décrites ci-dessus devraient être réalisées au cours de cette année.

De plus, nous participons activement à la préparation du protocole clinique de l’étude FORUM 2.0 qui prendra la suite de cette première étude dès l’année prochaine afin de poursuivre l’optimisation des traitements préparatoires à la greffe. Nous utiliserons cette nouvelle cohorte afin de valider les modèles mathématiques dans des sous-groupes particuliers de patients tels les très jeunes enfants ainsi que confirmer la valeur des prédicteurs génétiques identifiés. De plus, nous mettons actuellement sur pied une infrastructure permettant d’évaluer la réponse en temps réel aux traitements de la maladie du greffon versus l’hôte qui sera testée dans ce nouveau protocole.