i) Approches mécanistiques et thérapeutiques dans les leucémies aigues myéloïdes pédiatriques avec transcrit de fusion CBFA2T3-GLIS2

Les leucémies aiguës à mégacaryoblastes (LAM7) représentent un sous-type rare de leucémies diagnostiquées le plus fréquemment chez l’enfant. Elles peuvent survenir à la suite d’une prédisposition génétique, telle que la trisomie 21, auquel cas le pronostic est favorable, ou être diagnostiquées de novo, alors de mauvais pronostic. Chez les patients présentant une LAM7 de novo, les analyses cytogénétiques et génomiques ont montré, dans la majorité des cas, la présence d’altérations chromosomiques à l’origine de l’expression d’un oncogène de fusion.

L’altération génétique la plus fréquemment décrite est la fusion entre les gènes CBFA2T3 et GLIS2, avec une incidence de 18 à 27 % selon les publications. Elle résulte d’une inversion du chromosome 16 conduisant à une protéine de fusion.

Ce sous-type est associé à un pronostic particulièrement défavorable avec une survie globale et une survie sans évènement à 5 ans respectivement de 14 et 8%. Les patients porteurs de cette fusion n’ont que rarement des mutations associées ; en particulier celles de mauvais pronostic ; de fait, ils sont pris en charge dans un groupe standard de traitement alors que leur pronostic est bien inférieur et que la présence de la fusion est associée à une forte chimiorésistance.

D’un point de vue mécanistique, CBFA2T3 et GLIS2 étant tous deux des régulateurs transcriptionnels, la présence de la fusion dérégule l’expression de nombreux gènes, dont ceux codant les protéines du complexe heptad, en découle un blocage du processus de différenciation et un auto-renouvellement cellulaire accentué.

Résultats obtenus :

Les travaux préliminaires de la Dre Fanny Gonzales réalisés au Dana Farber Cancer Institute (USA) ont mis en évidence l’importance cruciale des gènes impliqués dans la fusion dans la leucémogénèse. Notamment, il a été démontré que le knock-out de ces gènes ou la dégradation spécifique de la protéine de fusion conduisait à la différenciation cellulaire, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques. Cependant, cibler efficacement une protéine de fusion spécifique représente un véritable challenge.

Futurs objectifs :

Afin de permettre la translation clinique de ces découvertes, la Dre Gonzales, qui a rejoint la plateforme de recherche CANSEARCH en octobre 2023, cherche à déchiffrer les rôles spécifiques des gènes impliqués dans le processus de différenciation. Cette compréhension approfondie des mécanismes sous-jacents nous permettra de mieux cibler ces gènes pour des interventions thérapeutiques précises.