j)  Etude UGT2B10

Les études d’association génétique à l’échelle de l’exome entier ou du génome nous permettront de savoir si un variant spécifique est associé au résultat qui nous intéresse, à savoir la toxicité ou l’efficacité d’un traitement. Mais ce que nous ne saurons pas, c’est si le variant et le gène associés sont responsables des toxicités ou des mécanismes d’efficacité étudiés. C’est pourquoi nous devonsréaliser des études fonctionnelles dans différents modèles cellulaires ou animaux.

Dans cette étude, nous avons proposé un pipeline simple et efficace comprenant une priorisation in silico suivie d’un test in vitro à partir des médicaments qui peuvent être des substrats ou des inhibiteurs de UGT2B10, un gène dans lequel un variant a été associé à un syndrome d’obstruction sinusoïdale (toxicité pour le foie et la microcirculation) dans le cadre d’une transplantation de cellules souches hématopoïétiques pédiatrique (HSCT). Des médicaments tels que les anti-infectieux, les médicaments de prophylaxie de l’aGvHD ou des crises d’épilepsie sont couramment utilisés dans l’HSCT et ils peuvent participer à des interactions médicamenteuses, conduisant à des toxicités cliniquement observées chez des individus spécifiques pour lesquels la fonction de l’UGT2B10 ou d’une autre isoforme de l’UGT est compromise. En utilisant cette approche, nous avons identifié l’acide mycophénolique et le lorazépam comme des inhibiteurs de l’UGT2B10.