l) Projet expérimental GSTA1

Le busulfan est un des médicaments fréquemment donnés aux enfants lors de leur préparation à une transplantation de cellules hématopoïétique. Il s’agit d’un médicament avec une fenêtre thérapeutique étroite dont le degré d’exposition est fortement associé avec le bénéfice thérapeutique escompté du traitement. En effet, un dosage en dessous de la limite thérapeutique recommandée inférieure est corrélé avec une augmentation du risque de rechute alors qu’une exposition dépassant la limite supérieure est liée avec un risque accru de toxicité. L’administration de busulfan est de plus affectée par une forte variabilité inter-individuelle résultant de différences non seulement dans le métabolisme et l’élimination du médicament mais également dans la susceptibilité à sa toxicité. En pratique, un suivi thérapeutique contrôlant les taux sanguins de busulfan est généralement requis. Toutefois, une meilleure compréhension des processus cellulaires et des réactions moléculaires impliquées dans la variabilité interindividuelle permettrait de mieux anticiper les difficultés et minimiser les ajustements de traitements.

Notre plateforme de recherche a beaucoup contribué à l’identification des facteurs influençant la concentration sanguine de busulfan et affectant la réponse au traitement. Parmi les facteurs cliniques, biologiques et génétiques identifiés se trouve une série de 6 polymorphismes génétiques affectant l’expression du gène GSTA1. Il s’agit d’une enzyme hépatique principale responsable de la dégradation de busulfan en catalysant la réaction d’addition de glutathion (GSH) à cette molécule. Il a été montré que les patients appartenant à la catégorie avec une activité réduite de GSTA1 sont plus à risque d’effets secondaires néfastes alors que ceux du groupe avec une activité accélérée tendent à avoir des taux sanguins de busulfan moins élevés que les patients présentant un génotype correspondant à une activité dans la norme.

Bien que la répartition des patients dans des groupes distincts correspondant à l’activité de l’enzyme GSTA1 sur la base de leur code génétique améliore notre capacité de prédiction de la réponse ainsi que la précision des modèles mathématiques utilisés pour calculer l’exposition médicamenteuse, il reste une part de variabilité interindividuelle non expliquée. C’est pourquoi, nous cherchons à comprendre comment l’enzyme GSTA1 est régulée au niveau cellulaire et quels sont les facteurs facilitant, ou au contraire bloquant, son activité. Ces travaux expérimentaux sont menés sur des lignées cellulaires. L’identification de nouveaux éléments contribuant à la variabilité de la réponse au busulfan permettrait d’améliorer la prédiction de la réaction au traitement avant son administration ainsi que d’identifier d’éventuelles actions qui pourraient être entreprises pour favoriser la détoxification de ce médicament chez les patients.

Nous avons combiné plusieurs techniques de pointes récentes dans le domaine de la culture cellulaire pour générer une large collection de données. Nos résultats actuels indiquent une forte corrélation entre l’expression de l’enzyme GSTA1 et au moins un autre membre de la même famille enzymatique (GSTM1) ainsi qu’une influence importante du taux de leur substrat commun, le GSH, dans la résistance des cellules au traitement de busulfan. Ces résultats suggèrent qu’il serait potentiellement intéressant de considérer l’entier du processus de détoxification à base de GSH pour affiner nos prédictions chez les patients. Ces résultats ont encore besoin d’être consolidés afin de bien cartographier les interactions entre les différents facteurs et comprendre comment ils fonctionnent.