I. Les projets de thérapie individualisée et de pharmacogénomique (PGx)
Nos recherches portent sur la médecine personnalisée, une approche qui adapte les soins à chaque patient selon les spécificités de sa tumeur et de son organisme. Cette médecine de précision vise à renforcer l’efficacité des traitements sur-mesure, tout en réduisant les effets secondaires.
La pharmacogénomique (PGx) au cœur de nos projets, contribue à renforcer la sécurité et l’efficacité des traitements, et à améliorer la survie des jeunes patients.
L’«ombrelle PGx» couvre et relie toutes nos études de pharmacogénétiques. Par définition, elle est très large et hautement translationnelle. La recherche translationnelle est une démarche scientifique bidirectionnelle qui accélère le transfert des découvertes de la recherche fondamentale vers des applications cliniques concrètes, « directement au lit du malade », et inversement. Elle vise à améliorer les diagnostics, les traitements et la prévention en comblant le fossé entre laboratoire et patient.
1. FORUM 1.0 Cette étude vise à optimiser les traitements des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) nécessitant une greffe, en individualisant les doses pour réduire les toxicités grâce à des biomarqueurs et des facteurs génétiques. La prise en charge thérapeutique des enfants ne peut être calquée sur celle des adultes, d’où la nécessité d’étudier spécifiquement les conditionnements pré-greffe dans la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique. L’étude internationale Forum 1.0, la plus importante à ce jour, a montré la supériorité de l’irradiation corporelle totale chez les enfants de plus de 4 ans. Cependant, les données de cette étude, toujours en cours, renferment encore de nombreuses informations précieuses. Elles mettent en évidence l’intérêt d’une approche personnalisée pour les chimiothérapies comme le busulfan: l’ajustement individuel des doses, basé sur le suivi pharmacologique et des modèles prédictifs, permet d’améliorer l’efficacité tout en réduisant la toxicité. Ces ajustements, en optimisant la balance bénéfice/risque, pourraient rivaliser avec l’irradiation, traitement de référence mais associé à des effets à long terme. Nos travaux visent ainsi à guider les cliniciens vers le bon traitement, à la bonne dose, pour chaque enfant. Par exemple en ajustant précisément la dose de busulfan, nous arrivons à diminuer de presque 20% la rechutes des patients avec LLA après une thérapie cellulaire hématopoïétique (greffe de cellules souches) des résultats qui viennent d’être publiés dans le prestigieux journal scientifique, Blood Advance. Cette étude compare différentes stratégies de préparation du patient à l’allogreffe (conditionnement) pour optimiser la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). Chez certains enfants atteints de LLA à haut risque ou en rechute, une greffe de cellules souches est nécessaire après rémission. Une étape clé avant la greffe est le conditionnement — un traitement intensif qui vise à éliminer les cellules leucémiques et à préparer le corps à recevoir la greffe. Au vu des différentes options de traitements existants aujourd’hui, notre travail continue au sein du laboratoire afin d’orienter les praticiens dans la prise en charge thérapeutique des enfants atteints de leucémie en les aidant à choisir le traitement sur-mesure.
2. FORUM 2.0 Cette étude est la suite et l’évolution scientifique du premier essai FORUM 1.0. Elle vise à optimiser encore davantage la prise en charge des enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) qui reçoivent une greffe de cellules souches. FORecherche Fondation Initiatives Actions 13 RUM 2 reflète une approche moderne stratifiée et personnalisée qui permet d’adapter les traitements sur mesure pour améliorer les résultats des greffes et le conditionnement aux caractéristiques spécifiques des patients, avec l’objectif d’améliorer les résultats à court et long terme ainsi que de réduire la radiothérapie. Cette étude examine des facteurs génétiques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et des biomarqueurs afin d'optimiser des approches thérapeutiques individualisées. Trois projets associés visent à:
- identifier les facteurs génétiques influençant la réponse à la greffe,
- optimiser les doses de busulfan et fludarabine chez les enfants sans irradiation,
- modéliser l’exposition à l’étoposide pour en définir les doses optimales.
D’autres études complémentaires sont en cours d’élaboration. Elles concernent entre autres la pharmacogénomique, pharmacocinétique et la recherche de biomarqueurs pour le ruxolitinib ou l’établissement d’une procédure de test de médicaments ex vivo pour prédire l’efficacité des stéroïdes et du ruxolitinib chez les enfants avec maladie du greffon contre l’hôte ou le suivi de la toxicité à long terme des traitements de greffes.
3. DETeCT Cette approche innovante vise à identifier de nouvelles mutations génétiques liées aux effets secondaires des traitements de conditionnement en laboratoire, afins de mieux personnaliser les thérapies chez l’enfant. En reproduisant ces traitements en laboratoire sur des cellules cancéreuses et normales, les chercheurs analysent leur réponse pour mieux personnaliser les doses et réduire la toxicité. Face aux limites des études génétiques classiques, souvent restreintes par le faible nombre de patients, le projet DETeCT propose une stratégie sans a priori basée sur des modèles cellulaires. En combinant génétique fonctionnelle et analyse de l’expression des gènes, il permet d’identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans la réponse aux traitements, avec pour objectif d’optimiser le choix et la dose des médicaments pour chaque patient. Ce projet innovant vient d’être soutenu par un fonds très compétitif: le Fonds National Suisse de la Recherche.
4. MyeChild 01 Cette large étude internationale réunissant Grande-Bretagne, France, Australie/ Nouvelle-Zélande, Irlande et Suisse sur la leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez les enfants vise à améliorer l'efficacité des traitements anti-leucémiques et à réduire leur toxicité en explorant les liens entre génétique et réponse médicamenteuse. Elle évalue plusieurs stratégies de chimiothérapie et intègre une étude interne de détermination de dose du médicament. Dans le cadre de cette étude, notre plateforme de recherche mène une sous-étude pharmacogénétique (PGx) dont le but est d’étudier les déterminants génétiques de réponse aux traitements. Nous tentons d’identifier polymorphismes génétiques associés aussi bien à l’inefficacité qu’à la susceptibilité de chacun des traitements de l’étude, à commencer par les composants utilisés pour la préparation aux greffes de cellules souches hématopoïétiques. Pour ce faire, nous avons accès aux données cliniques et pharmacocinétiques ainsi qu’au matériel génétique de tous les patients de l’étude MyeChild ayant consenti à l’analyse génétique PGx. Nous sommes actuellement en train d’organiser l’envoi des échantillons génétiques et le transfert des données cliniques afin de pouvoir procéder au séquençage et à l'analyse qui s’ensuit.
5. SCRIPT AML Cette nouvelle étude compare deux protocoles de conditionnement pour les greffes chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), afin d’améliorer l’efficacité des traitements tout en réduisant les risques de rechute et de toxicité. Les traitements administrés lors de la phase de préparation à la transplantation sont hautement toxiques et présentent un important risque d’effets secondaires. Les toxicités résultant des traitements de conditionnement sont étroitement liées aux quantités de médicament administrées. Parallèlement, il existe un risque important de rechute (20-30%), intrinsèquement lié au diagnostic de LMA et, une inefficacité de traitement résultant d’un sous dosage doit être soigneusement évitée. En outre, il existe une importante variabilité de réponses aux traitements d’un enfant à l’autre, compliquant encore la difficulté d’évaluer correctement les doses de médicaments à prescrire à chaque patient. SCRIPT AML intègre des sous-études pharmacocinétiques et pharmacogénétiques visant à mieux comprendre la variabilité de réponse aux traitements et à optimiser les doses de manière individualisée. Les résultats viendront compléter ceux de l’étude MyeChild 01.
6. BuGenes 01: Cet essai clinique prospectif, multicentrique (dans différents centres) et randomisé (les patients sont répartis de manière aléatoire dans différents groupes de traitement pour comparer les résultats de façon objective) vise à améliorer la précision du dosage de busulfan, un médicament clé avant les greffes de cellules souches, en fonction des variantes génétiques pour réduire les toxicités et augmenter l'efficacité des traitements. L’objectif est d’inclure plus de 260 patients dans plus de dix pays et 21 sites. Cette étude est l’une des premières en Europe à intégrer systématiquement des marqueurs génétiques dans la détermination du dosage d’un médicament chimiothérapeutique chez l’enfant. Elle compare 14 l’approche standard basée sur des paramètres cliniques à une approche innovante intégrant des données pharmacogénétiques, notamment les variations du gène GSTA1. L’objectif est d’améliorer la précision du dosage afin de réduire les toxicités tout en augmentant l’efficacité des traitements, ouvrant la voie à une chimiothérapie véritablement personnalisée. Si l’approche pharmacogénétique se montre plus précise et sûre, cela pourrait influencer les recommandations internationales pour le dosage du busulfan avant greffe, conduisant à une médecine plus personnalisée avec moins de toxicités et de complications pour les jeunes patients.
7. FLEX01 Fludarabine La fludarabine est un agent chimiothérapeutique qui inhibe la synthèse de l’ADN, empêchant ainsi la division et la prolifération des cellules cancéreuses, en particulier des cellules du système immunitaire. Une fois activée dans l’organisme, elle bloque des enzymes essentielles à la réplication de l’ADN, ce qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et la mort des cellules tumorales. Actuellement basée sur des paramètres comme le poids ou la taille, la posologie ne reflète pas toujours l’exposition réelle, entraînant des risques de toxicité ou d’inefficacité. Ce projet cherche à définir une exposition optimale en intégrant les facteurs génétiques et les interactions médicamenteuses, afin d’améliorer l’efficacité tout en réduisant les effets secondaires. Elle prévoit également le développement d’algorithmes pour personnaliser les doses chez chaque patient. En 2025, l’étude a obtenu les autorisations éthiques et une méthode de mesure de la fludarabine a été développée. Un modèle de prédiction des concentrations chez l’enfant est désormais disponible.
8. PK Modelling - DDI Ce projet de recherche utilise des modèles pharmacocinétiques pour prédire et prévenir les interactions médicamenteuses chez les enfants atteints de cancer, en se concentrant sur certaines enzymes et des médicaments comme le busulfan et la fludarabine.
9. GECCOS (Genetic Effects in Childhood Cancer Outcomes and Survivorship) Ce programme de recherche identifie les risques génétiques de complications chez les survivants de cancers pédiatriques en Suisse, en se concentrant d'abord sur les toxicités pulmonaires, auditives et cardiaques ainsi que sur les tumeurs secondaires.
9a. Ototoxicité (GECCOS) Ce projet étudie les facteurs génétiques associés à l’ototoxicité qui désigne des lésions auditives irréversibles causées notamment par les chimiothérapies à base de platine (cisplatine et le carboplatine) qui affectent l’oreille interne chez les enfants. L’oreille interne contient la cochlée, une structure impliquée à la fois dans l’audition et l’équilibre. Par conséquent, trois principaux symptômes sont associés à l’ototoxicité: la perte auditive, les acouphènes et les vertiges. Les traitements contre le cancer, bien que très efficaces, entraînent fréquemment des atteintes auditives irréversibles, avec une forte variabilité entre patients. La perte auditive est particulièrement problématique chez les jeunes enfants, car ils se trouvent à une étape cruciale de l’apprentissage de la parole et du développement des compétences de communication. L’objectif de cette étude est d’identifier les variations génétiques et les interactions médicamenteuses (notamment avec la vincristine) impliquées dans cette toxicité, en combinant analyses génétiques, études de cohortes et modèles expérimentaux. Ces travaux visent à mieux comprendre les mécanismes de l’ototoxicité afin d’adapter les traitements et de réduire les séquelles à long terme. Une revue systématique et des analyses de cohortes ont été réalisées et une étude pangénomique est en cours. Le projet est soutenu par le Fonds national suisse (FNS). Il soutient de plus une étudiante faisant son PhD dans la plateforme de recherche. Les résultats de ce projet de recherche pourraient contribuer à améliorer la personnalisation des traitements chimiothérapeutiques chez les enfants. À l’avenir, l’identification de facteurs de risque génétiques et une meilleure compréhension des interactions médicamenteuses pourraient permettre aux cliniciens d’adapter les stratégies thérapeutiques — par exemple en ajustant les doses de cisplatine — afin de traiter efficacement le cancer tout en minimisant le risque de perte auditive à long terme.
10. CsA (Ciclosporine) La ciclosporine est un agent qui permet de prévenir le rejet de greffe qui inhibe l’activation des lymphocytes T, réduisant ainsi la réponse immunitaire de l’organisme. Le projet CsA étudie l’utilisation de la ciclosporine chez les enfants greffés afin de prévenir la maladie du greffon contre l’hôte, tout en limitant ses effets secondaires. L’objectif est d’optimiser le dosage dans un contexte complexe marqué par de nombreuses interactions médicamenteuses (notamment avec les antifongiques comme le fluconazole) et par le passage entre administration intraveineuse et orale, qui rendent l’exposition au traitement très variable. À l’aide de modèles pharmacocinétiques, l’étude permet de prédire les concentrations de ciclosporine et d’ajuster les doses en fonction des situations cliniques. Ces travaux aboutissent à des recommandations visant à sécuriser et personnaliser davantage son utilisation chez l’enfant.
11. MTX (Méthotrexate) PGx FORUM: Ce projet vise à mieux prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD - Graft versus Host Disease), après greffe en analysant les facteurs génétiques influençant l’efficacité du méthotrexate (MTX), traitement clé de prévention. La leucémie affecte le fonctionnement des cellules souches du sang. La greffe de cellules souches hématopoïétiques remplace les cellules malades du patient par des cellules saines d’un donneur et permet de rétablir le processus de production des cellules sanguines. La maladie du greffon contre hôte survient lorsque les cellules souches saines du donneur attaquent les cellules du patient receveur. Cela se produit si les cellules du donneur perçoivent le receveur comme un corps étranger. Malgré l’administration systématique de traitements préventifs, l’incidence de la GVHD reste élevée. En s’appuyant sur les patients de l’étude FORUM, cette étude cherche à identifier les variants génétiques associés à une réponse insuffisante au traitement, afin de mieux comprendre les mécanismes en jeu et d’adapter la prophylaxie de manière personnalisée.
12. MPGx IndALL: Le projet IndALL vise à améliorer la prise en charge de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) chez les enfants en Inde, où les taux de survie (qui se situent autour de 50% seulement) restent inférieurs à ceux observés en Europe. Il cherche à identifier des marqueurs gé16 nétiques associés à la réponse aux traitements et aux toxicités, afin de mieux adapter les thérapies et optimiser le suivi des patients. Nous allons étudier à la fois les caractéristiques génétiques des enfants telles que transmises par leurs parents, que l’on appelle germinales, mais également des caractéristiques génétiques de leurs cellules cancéreuses, que l’on appelle somatiques. Nous espérons pouvoir fournir aux médecins des outils pour identifier les patients les plus à risque et qui nécessitent une surveillance plus étroite, ce qui est particulièrement utile en Inde où les ressources limitées exigent une allocation efficace de celles-ci. L’étude ambitionne ainsi d’améliorer les stratégies thérapeutiques dans des contextes à ressources limitées. Nous espérons également atteindre des chances de survie pour les enfants atteints de LLA en Inde comparables à celles reportées en Europe. L’étude est en cours avec environ la moitié des patients recrutés. Une première phase de séquençage (>100 patients) a été réalisée et l’analyse des données est en cours pour identifier les marqueurs à valider. Le Professeur Uppugunduri et le Professeur Ansari ont obtenu une subvention du Fonds National Suisse (FNS) pour le projet IndALL. Il est prévu d'ouvrir une plateforme de recherche satellite CANSEARCH à Pondichéry, en Inde en 2026.
13. CBF AML: Ce projet étudie une forme rare et agressive de leucémie myéloïde aiguë pédiatrique associée à la fusion génique CBFA2T3::GLIS2, caractérisée par un très mauvais pronostic vital. Il vise à mieux comprendre les mécanismes moléculaires de cette maladie afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Les travaux préliminaires au Dana-Farber Cancer Institute (Boston) de notre chercheuse la Dre Fanny Gonzalez, ont montré que cette leucémie dépend fortement de la voie JAK2, ouvrant à une nouvelle piste thérapeutique, soit l’utilisation d’inhibiteurs déjà disponibles en clinique. Toutefois, des mécanismes de résistance impliquant la voie MAPK ont été identifiés, suggérant l’intérêt de combinaisons thérapeutiques, dont l’efficacité a été démontrée dans des modèles précliniques. Cette étude vise à mieux comprendre les rôles spécifiques des gènes impliqués dans le processus de différenciation. Cette compréhension approfondie des mécanismes sous-jacents permettra de mieux cibler ces gènes pour des interventions thérapeutiques précises. Cela pour ouvrir la voie à des thérapies plus efficaces et mieux tolérées par les patients.
