Globale BuPGPK-Studie
Personalisierung myeloablativer Konditionierungsregime auf Busulfan-Basis vor allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Kindern
Einleitung:
Busulfan (Bu) ist ein Chemotherapeutikum, das zusammen mit anderen Krebsmedikamenten vor der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei Kindern verabreicht wird. Bu gehört zum myeloablativen Konditionierungsregime zur Vorbereitung der Transplantation und zerstört die erkrankte Knochenmark, die dann durch gesunde Mark bei der HSCT ersetzt wird. Bu hat ein enges therapeutisches Fenster; die Differenz zwischen wirksamer und toxischer Dosis ist gering. Nach Verabreichung ist eine therapeutische Überwachung nötig, um die Konzentration anzupassen und eine optimale Wirkung zu erzielen – zu niedrige Konzentrationen können zu Rezidiv oder Abstossung, zu hohe zu Toxizität führen.
Es wird angenommen, dass genetische Unterschiede bei Proteinen des Arzneimittelmetabolismus und der DNA-Reparatur die Wirksamkeit von Bu beeinflussen können. Proteine der Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung spielen eine zentrale Rolle in der Pharmakokinetik; funktionelle Veränderungen können die interindividuelle Variabilität der Bu-Plasmaspiegel erklären. Genomik und Transcriptomik könnten neue Kandidatengene für Bu-Toxizität identifizieren; die Genexpression von Proteinen in funktionellen Signalwegen, die durch Bu induziert wird, könnte weitere Ziele liefern. Funktionelle Varianten dieser Gene könnten als Marker für personalisierte Bu-Antwort dienen.
Methoden und Ergebnisse:
Diese Studie sammelt klinische, pharmakokinetische und genetische Informationen von Kindern nach Stammzelltransplantation mit Bu-haltigem Konditionierungsregime, um neue Kandidatengene per Transcriptom-Analyse zu identifizieren, Exom-/Genom-Sequenzierung durchzuführen und in vitro die Funktionalität von Varianten zu untersuchen.
Transcriptom-Analysen und Bu-Cytotoxizität laufen zur Identifikation neuer Kandidatengene. Eine ähnliche Multi-Omik-Ansatz wird für andere Chemotherapeutika wie Treosulfan im Rahmen der BuPGPK-Studie verwendet.
Was bringt diese Studie den Patienten?
Die BuPGPK-Studie ermöglicht die Personalisierung der Busulfan-Chemotherapie vor HSCT für eine optimale therapeutische Antwort.
