I. Projekte zur individualisierten Therapie und Pharmakogenomik (PGx)
Unsere Forschung konzentriert sich auf die personalisierte Medizin – einen Ansatz, der die Behandlung individuell auf die spezifischen Eigenschaften des Tumors und des Organismus jedes Patienten abstimmt. Diese Präzisionsmedizin zielt darauf ab, die Wirksamkeit maßgeschneiderter Therapien zu steigern und gleichzeitig Nebenwirkungen zu reduzieren.
Die Pharmakogenomik (PGx) steht im Mittelpunkt unserer Projekte. Sie trägt dazu bei, die Sicherheit und Wirksamkeit von Behandlungen zu erhöhen und die Überlebenschancen junger Patienten zu verbessern.
Der „PGx-Schirm“ umfasst und vernetzt alle unsere pharmakogenetischen Studien. Er ist per Definition sehr breit gefächert und in hohem Maße translational. Translationale Forschung ist ein bidirektionaler wissenschaftlicher Prozess, der den Transfer von Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung in konkrete klinische Anwendungen beschleunigt – direkt „am Krankenbett“ und umgekehrt. Ziel ist es, Diagnostik, Therapie und Prävention durch die Überbrückung der Lücke zwischen Labor und Patient zu verbessern.
1. FORUM 1.0 Diese Studie zielt darauf ab, die Behandlung von Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), die eine Transplantation benötigen, zu optimieren. Durch die Individualisierung der Dosierung mithilfe von Biomarkern und genetischen Faktoren sollen Toxizitäten reduziert werden. Da die therapeutische Versorgung von Kindern nicht einfach von Erwachsenen übernommen werden kann, ist die spezifische Untersuchung der Konditionierung vor einer Transplantation bei pädiatrischer akuter lymphoblastischer Leukämie unerlässlich. Die internationale Studie Forum 1.0, die bisher größte ihrer Art, hat die Überlegenheit der Ganzkörperbestrahlung bei Kindern über 4 Jahren belegt. Die Daten dieser laufenden Studie enthalten jedoch noch zahlreiche wertvolle Informationen. Sie unterstreichen den Nutzen eines personalisierten Ansatzes für Chemotherapien wie Busulfan: Die individuelle Dosisanpassung auf Basis pharmakologischer Überwachung und prädiktiver Modelle ermöglicht eine höhere Wirksamkeit bei gleichzeitig geringerer Toxizität. Durch die Optimierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses könnten diese Anpassungen eine Alternative zur Bestrahlung darstellen, die zwar als Goldstandard gilt, aber mit langfristigen Nebenwirkungen verbunden ist. Unsere Arbeit zielt darauf ab, Klinikern den Weg zur richtigen Behandlung in der richtigen Dosis für jedes Kind zu weisen. Durch die präzise Anpassung der Busulfan-Dosis konnten wir beispielsweise die Rückfallquote bei ALL-Patienten nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation um fast 20 % senken – Ergebnisse, die kürzlich im renommierten Fachjournal Blood Advances veröffentlicht wurden. Diese Studie vergleicht verschiedene Strategien zur Vorbereitung des Patienten auf die Allotransplantation (Konditionierung), um die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) zu optimieren. Bei einigen Kindern mit Hochrisiko-ALL oder einem Rückfall ist nach Erreichen der Remission eine Stammzelltransplantation erforderlich. Ein entscheidender Schritt vor der Transplantation ist die Konditionierung – eine intensive Behandlung, die darauf abzielt, Leukämiezellen zu eliminieren und den Körper auf die Transplantation vorzubereiten. Angesichts der heute verfügbaren Behandlungsoptionen setzen wir unsere Arbeit im Labor fort, um Ärzte bei der therapeutischen Versorgung leukämiekranker Kinder zu unterstützen und ihnen bei der Wahl der maßgeschneiderten Therapie zu helfen.
2. FORUM 2.0 Diese Studie ist die Fortsetzung und wissenschaftliche Weiterentwicklung der ersten FORUM 1.0-Studie. Sie zielt darauf ab, die Versorgung von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), die eine Stammzelltransplantation erhalten, weiter zu optimieren. FORUM 2 spiegelt einen modernen, stratifizierten und personalisierten Ansatz wider, der es ermöglicht, Behandlungen und Konditionierungen maßgeschneidert an die spezifischen Merkmale der Patienten anzupassen. Ziel ist es, die kurz- und langfristigen Ergebnisse zu verbessern und den Einsatz von Strahlentherapie zu reduzieren. Die Studie untersucht genetische, pharmakokinetische und pharmakodynamische Faktoren sowie Biomarker, um individualisierte Therapieansätze zu optimieren. Drei damit verbundene Projekte verfolgen folgende Ziele:
- Identifizierung genetischer Faktoren, die das Ansprechen auf die Transplantation beeinflussen,
- Optimierung der Busulfan- und Fludarabin-Dosierung bei Kindern ohne Bestrahlung,
- Modellierung der Etoposid-Exposition zur Bestimmung der optimalen Dosierung.
Weitere ergänzende Studien befinden sich in der Entwicklung. Diese betreffen unter anderem die Pharmakogenomik, Pharmakokinetik und die Suche nach Biomarkern für Ruxolitinib, die Etablierung eines Ex-vivo-Testverfahrens für Medikamente zur Vorhersage der Wirksamkeit von Steroiden und Ruxolitinib bei Kindern mit Graft-versus-Host-Erkrankung sowie die Überwachung der Langzeittoxizität von Transplantationsbehandlungen.
3. DETeCT Dieser innovative Ansatz zielt darauf ab, im Labor neue genetische Mutationen zu identifizieren, die mit Nebenwirkungen von Konditionierungsbehandlungen in Verbindung stehen, um Therapien bei Kindern besser personalisieren zu können. Durch die Nachbildung dieser Behandlungen im Labor an Krebszellen und gesunden Zellen analysieren die Forscher deren Reaktion, um Dosierungen besser anzupassen und Toxizität zu verringern. Angesichts der Grenzen klassischer genetischer Studien, die oft durch eine geringe Patientenzahl eingeschränkt sind, schlägt das Projekt DETeCT eine hypothesenfreie Strategie auf Basis von Zellmodellen vor. Durch die Kombination von funktioneller Genetik und Genexpressionsanalyse können neue Mechanismen identifiziert werden, die an der Reaktion auf Behandlungen beteiligt sind. Ziel ist es, die Wahl und Dosierung der Medikamente für jeden Patienten zu optimieren. Dieses innovative Projekt wurde kürzlich durch einen hochkompetitiven Fonds unterstützt: den Schweizerischen Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung.
4. MyeChild 01 Diese große internationale Studie zur akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Kindern, an der Großbritannien, Frankreich, Australien/Neuseeland, Irland und die Schweiz beteiligt sind, zielt darauf ab, die Wirksamkeit von Anti-Leukämie-Behandlungen zu verbessern und deren Toxizität durch die Erforschung der Zusammenhänge zwischen Genetik und Medikamentenansprechen zu reduzieren. Sie evaluiert verschiedene Chemotherapiestrategien und integriert eine interne Studie zur Dosisfindung. Im Rahmen dieser Studie führt unsere Forschungsplattform eine pharmakogenetische (PGx) Unterstudie durch, deren Ziel es ist, die genetischen Determinanten des Ansprechens auf die Behandlung zu untersuchen. Wir versuchen, genetische Polymorphismen zu identifizieren, die sowohl mit der Unwirksamkeit als auch mit der Empfindlichkeit gegenüber den einzelnen Behandlungen der Studie assoziiert sind, beginnend mit den Komponenten, die zur Vorbereitung auf hämatopoetische Stammzelltransplantationen verwendet werden. Hierfür haben wir Zugang zu den klinischen und pharmakokinetischen Daten sowie zum genetischen Material aller MyeChild-Patienten, die in die PGx-Genanalyse eingewilligt haben. Wir organisieren derzeit den Versand der genetischen Proben und den Transfer der klinischen Daten, um die Sequenzierung und die anschließende Analyse durchführen zu können.
5. SCRIPT AML Diese neue Studie vergleicht zwei Konditionierungsprotokolle für Transplantationen bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie (AML), um die Wirksamkeit der Behandlungen zu verbessern und gleichzeitig das Risiko für Rückfälle und Toxizität zu senken. Die während der Vorbereitungsphase auf die Transplantation verabreichten Behandlungen sind hochtoxisch und bergen ein erhebliches Risiko für Nebenwirkungen. Die durch Konditionierungsbehandlungen verursachte Toxizität steht in engem Zusammenhang mit der verabreichten Medikamentenmenge. Gleichzeitig besteht ein erhebliches Rückfallrisiko (20–30 %), das untrennbar mit der AML-Diagnose verbunden ist; eine durch Unterdosierung bedingte Unwirksamkeit der Behandlung muss daher sorgfältig vermieden werden. Zudem gibt es eine große Variabilität in der Reaktion auf Behandlungen von Kind zu Kind, was die korrekte Einschätzung der zu verschreibenden Medikamentendosis für jeden Patienten zusätzlich erschwert. SCRIPT AML integriert pharmakokinetische und pharmakogenetische Unterstudien, um die Variabilität des Ansprechens auf Behandlungen besser zu verstehen und die Dosierung individuell zu optimieren. Die Ergebnisse werden die der Studie MyeChild 01 ergänzen.
6. BuGenes 01: Diese prospektive, multizentrische und randomisierte klinische Studie (bei der Patienten nach dem Zufallsprinzip verschiedenen Behandlungsgruppen zugeteilt werden, um die Ergebnisse objektiv zu vergleichen) zielt darauf ab, die Dosierungsgenauigkeit von Busulfan – einem Schlüsselmedikament vor Stammzelltransplantationen – auf Basis genetischer Varianten zu verbessern, um Toxizitäten zu verringern und die Behandlungseffizienz zu steigern. Das Ziel ist die Aufnahme von mehr als 260 Patienten in über zehn Ländern an 21 Standorten. Diese Studie ist eine der ersten in Europa, die systematisch genetische Marker bei der Dosierungsbestimmung eines Chemotherapeutikums bei Kindern einbezieht. Sie vergleicht den Standardansatz, der auf klinischen Parametern basiert, mit einem innovativen Ansatz, der pharmakogenetische Daten integriert, insbesondere Variationen des GSTA1-Gens. Ziel ist es, die Dosierungspräzision zu erhöhen, um Toxizitäten zu reduzieren und gleichzeitig die Wirksamkeit der Behandlungen zu steigern, was den Weg für eine wirklich personalisierte Chemotherapie ebnet. Sollte sich der pharmakogenetische Ansatz als präziser und sicherer erweisen, könnte dies internationale Empfehlungen für die Busulfan-Dosierung vor Transplantationen beeinflussen und zu einer stärker personalisierten Medizin mit weniger Toxizitäten und Komplikationen für junge Patienten führen.
7. FLEX01 Fludarabin Fludarabin ist ein Chemotherapeutikum, das die DNA-Synthese hemmt und so die Teilung und Vermehrung von Krebszellen, insbesondere von Zellen des Immunsystems, verhindert. Sobald es im Körper aktiviert ist, blockiert es Enzyme, die für die DNA-Replikation unerlässlich sind, was zum Stillstand des Zellzyklus und zum Absterben der Tumorzellen führt. Die derzeitige Dosierung, die auf Parametern wie Gewicht oder Körpergröße basiert, spiegelt nicht immer die tatsächliche Exposition wider, was zu Risiken hinsichtlich Toxizität oder Unwirksamkeit führen kann. Dieses Projekt zielt darauf ab, eine optimale Exposition durch die Einbeziehung genetischer Faktoren und Arzneimittelwechselwirkungen zu definieren, um die Wirksamkeit zu verbessern und Nebenwirkungen zu reduzieren. Zudem ist die Entwicklung von Algorithmen zur Personalisierung der Dosen für jeden Patienten geplant. Im Jahr 2025 erhielt die Studie die ethischen Genehmigungen und eine Methode zur Messung von Fludarabin wurde entwickelt. Ein Modell zur Vorhersage der Konzentrationen bei Kindern ist nun verfügbar.
8. PK-Modellierung - DDI Dieses Forschungsprojekt nutzt pharmakokinetische Modelle, um Arzneimittelwechselwirkungen bei krebskranken Kindern vorherzusagen und zu verhindern, wobei der Schwerpunkt auf bestimmten Enzymen und Medikamenten wie Busulfan und Fludarabin liegt.
9. GECCOS (Genetic Effects in Childhood Cancer Outcomes and Survivorship) Dieses Forschungsprogramm identifiziert genetische Risiken für Komplikationen bei Überlebenden von Krebserkrankungen im Kindesalter in der Schweiz, wobei der Fokus zunächst auf Lungen-, Hör- und Herztoxizitäten sowie auf Zweittumoren liegt.
9a. Ototoxizität (GECCOS) Dieses Projekt untersucht die genetischen Faktoren, die mit Ototoxizität in Verbindung stehen – also irreversiblen Hörschäden, die insbesondere durch platinbasierte Chemotherapien (Cisplatin und Carboplatin) verursacht werden und das Innenohr bei Kindern schädigen. Das Innenohr enthält die Cochlea, eine Struktur, die sowohl für das Gehör als auch für das Gleichgewicht zuständig ist. Dementsprechend sind drei Hauptsymptome mit Ototoxizität verbunden: Hörverlust, Tinnitus und Schwindel. Obwohl Krebsbehandlungen sehr wirksam sind, führen sie häufig zu irreversiblen Hörschäden, wobei eine starke Variabilität zwischen den Patienten besteht. Hörverlust ist bei kleinen Kindern besonders problematisch, da sie sich in einer entscheidenden Phase des Spracherwerbs und der Entwicklung kommunikativer Fähigkeiten befinden. Ziel dieser Studie ist es, die genetischen Variationen und Arzneimittelwechselwirkungen (insbesondere mit Vincristin), die an dieser Toxizität beteiligt sind, durch die Kombination von genetischen Analysen, Kohortenstudien und experimentellen Modellen zu identifizieren. Diese Arbeiten zielen darauf ab, die Mechanismen der Ototoxizität besser zu verstehen, um Behandlungen anzupassen und Langzeitfolgen zu reduzieren. Eine systematische Übersichtsarbeit und Kohortenanalysen wurden bereits durchgeführt, und eine genomweite Studie ist im Gange. Das Projekt wird vom Schweizerischen Nationalfonds (SNF) unterstützt. Zudem fördert es eine Doktorandin innerhalb der Forschungsplattform. Die Ergebnisse dieses Forschungsprojekts könnten dazu beitragen, die Personalisierung von Chemotherapien bei Kindern zu verbessern. In Zukunft könnten die Identifizierung genetischer Risikofaktoren und ein besseres Verständnis von Arzneimittelwechselwirkungen es Klinikern ermöglichen, Therapiestrategien anzupassen – beispielsweise durch die Anpassung der Cisplatin-Dosen –, um den Krebs wirksam zu behandeln und gleichzeitig das Risiko eines langfristigen Hörverlusts zu minimieren.
10. CsA (Ciclosporin) Ciclosporin ist ein Wirkstoff zur Vorbeugung von Transplantatabstoßungen, der die Aktivierung von T-Lymphozyten hemmt und so die Immunantwort des Körpers reduziert. Das CsA-Projekt untersucht den Einsatz von Ciclosporin bei transplantierten Kindern, um die Graft-versus-Host-Reaktion zu verhindern und gleichzeitig Nebenwirkungen zu begrenzen. Ziel ist es, die Dosierung in einem komplexen Umfeld zu optimieren, das durch zahlreiche Arzneimittelwechselwirkungen (insbesondere mit Antimykotika wie Fluconazol) und den Wechsel zwischen intravenöser und oraler Verabreichung geprägt ist, was die Exposition gegenüber der Behandlung sehr variabel macht. Mithilfe pharmakokinetischer Modelle ermöglicht die Studie die Vorhersage der Ciclosporin-Konzentrationen und die Anpassung der Dosen an die jeweilige klinische Situation. Diese Arbeiten führen zu Empfehlungen, die darauf abzielen, den Einsatz bei Kindern sicherer und individueller zu gestalten.
11. MTX (Methotrexat) PGx FORUM: Dieses Projekt zielt darauf ab, die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) nach einer Transplantation besser zu verhindern, indem genetische Faktoren analysiert werden, die die Wirksamkeit von Methotrexat (MTX), einem Schlüsselmedikament zur Prävention, beeinflussen. Leukämie beeinträchtigt die Funktion der Blutstammzellen. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ersetzt die kranken Zellen des Patienten durch gesunde Zellen eines Spenders und stellt den Prozess der Blutbildung wieder her. Die Graft-versus-Host-Krankheit tritt auf, wenn die gesunden Stammzellen des Spenders die Zellen des Empfängers angreifen. Dies geschieht, wenn die Spenderzellen den Empfänger als Fremdkörper wahrnehmen. Trotz der systematischen Verabreichung präventiver Behandlungen bleibt die Inzidenz der GvHD hoch. Basierend auf den Patienten der FORUM-Studie versucht diese Untersuchung, genetische Varianten zu identifizieren, die mit einem unzureichenden Ansprechen auf die Behandlung assoziiert sind, um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen und die Prophylaxe personalisiert anzupassen.
12. MPGx IndALL: Das Projekt IndALL zielt darauf ab, die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bei Kindern in Indien zu verbessern, wo die Überlebensraten (die bei nur etwa 50 % liegen) weiterhin unter denen in Europa liegen. Es versucht, genetische Marker zu identifizieren, die mit dem Ansprechen auf Behandlungen und Toxizitäten assoziiert sind, um Therapien besser anzupassen und die Patientenbetreuung zu optimieren. Wir untersuchen sowohl die genetischen Merkmale der Kinder, wie sie von ihren Eltern vererbt wurden (Keimbahnmerkmale), als auch die genetischen Merkmale ihrer Krebszellen (somatische Merkmale). Wir hoffen, Ärzten Instrumente an die Hand geben zu können, um die Patienten mit dem höchsten Risiko zu identifizieren, die eine engmaschigere Überwachung benötigen – was besonders in Indien nützlich ist, wo begrenzte Ressourcen eine effiziente Zuweisung erfordern. Die Studie strebt somit eine Verbesserung der Therapiestrategien in ressourcenarmen Kontexten an. Wir hoffen zudem, für Kinder mit ALL in Indien Überlebenschancen zu erreichen, die mit denen in Europa vergleichbar sind. Die Studie läuft, etwa die Hälfte der Patienten wurde bereits rekrutiert. Eine erste Sequenzierungsphase (>100 Patienten) wurde abgeschlossen, und die Datenanalyse zur Identifizierung der zu validierenden Marker ist im Gange. Professor Uppugunduri und Professor Ansari haben für das Projekt IndALL einen Zuschuss des Schweizerischen Nationalfonds (SNF) erhalten. Die Eröffnung einer CANSEARCH-Satellitenforschungsplattform in Pondicherry, Indien, ist für 2026 geplant.
13. CBF AML: Dieses Projekt untersucht eine seltene und aggressive Form der pädiatrischen akuten myeloischen Leukämie, die mit der Genfusion CBFA2T3::GLIS2 assoziiert ist und eine sehr schlechte Prognose aufweist. Ziel ist es, die molekularen Mechanismen dieser Krankheit besser zu verstehen, um neue therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren. Vorarbeiten unserer Forscherin Dr. Fanny Gonzalez am Dana-Farber Cancer Institute (Boston) haben gezeigt, dass diese Leukämie stark vom JAK2-Signalweg abhängt, was einen neuen therapeutischen Ansatz durch den Einsatz bereits klinisch verfügbarer Inhibitoren eröffnet. Da jedoch Resistenzmechanismen unter Beteiligung des MAPK-Signalwegs identifiziert wurden, deutet dies auf den Nutzen therapeutischer Kombinationen hin, deren Wirksamkeit in präklinischen Modellen bereits nachgewiesen wurde. Diese Studie zielt darauf ab, die spezifischen Rollen der am Differenzierungsprozess beteiligten Gene besser zu verstehen. Dieses vertiefte Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen wird eine präzisere Ausrichtung auf diese Gene für gezielte therapeutische Interventionen ermöglichen. Dies soll den Weg für wirksamere und für die Patienten besser verträgliche Therapien ebnen.
