Bewertung der In-vivo-Wirksamkeit von PRIMA-1MET und synergistischer Wechselwirkungen mit kombinierter Hemmung von RAS-MAPK und AKT-mTOR im Neuroblastom

Neuroblastom (NB) ist der häufigste extrakranielle solide Tumor bei Kindern (7–8 % aller malignen Kindertumoren, 15 % aller krebsbedingten Todesfälle). Es ist der häufigste Krebs in der frühen Kindheit; das mittlere Diagnosealter liegt bei etwa 19 Monaten. Während 90 % der Patienten unter 5 Jahren sind, ist NB nach 10 Jahren sehr selten. Etwa 50 % haben metastasierte Erkrankung.

Kinder der sehr niedrigen Risikogruppe haben eine erwartete Langzeitüberlebensrate von 99–100 %, während Patienten der Hochrisikogruppe trotz intensiver multimodaler Therapie (Chirurgie, Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation, Radiotherapie, Immuntherapie) eine Langzeitüberlebensrate unter 50 % haben. Neue Therapien für die Hochrisikogruppe sind dringend nötig.

In den letzten Jahren konzentrierte sich die Neuroblastom-Gruppe der CANSEARCH-Forschungsplattform auf neue Behandlungsoptionen, insbesondere die kleine Molekül PRIMA-1MET (APR-246 bzw. Eprenetapopt), bekannt für die Reaktivierung von p53 und Wechselwirkungen mit Signalwegen der Neuroblastom-Entstehung.

Mit CRISPR/Cas9 haben wir ein neues Werkzeug, um neue Ansätze zu untersuchen, insbesondere synthetische Letalität.

Ziel des aktuellen Projekts ist die Entwicklung von CRISPR/Cas9-Bibliotheks-Screening im Neuroblastom, um zusätzliche synergistische genetische Ziele im Kontext etablierter Therapien zu identifizieren, insbesondere mit Eprenetapopt, ALK-Inhibitoren und Cisplatin.

Zusätzlich analysieren wir relevante öffentlich zugängliche INRG-Daten zur klinischen Bedeutung genetischer Marker und ihrer Kombinationen.

Was bringt diese Studie den Patienten?

Das Neuroblastom-Projekt verbessert das Verständnis zellulärer Signalwege in Tumorzellen und identifiziert wichtige Faktoren für aggressives Verhalten, um bessere Therapiestrategien zu entwickeln.